我們關於記憶儲存方式的主流假說認為，當你學習某件事時，參與其中的神經元之間的連接會變得更強、在物理上變得更大，這就構成了記憶的物質基礎。然而問題在於，這些連接會隨著時間推移發生顯著變化——它們具有可塑性。
"如果你對比第一天和第四、五天時這些連接的排列方式，會發現它們非常非常不同，"日本沖繩科學技術大學院大學神經科學家田中一雅（Kazumasa Tanaka）說。為了弄清一段可以持續多年的記憶，是如何依託幾天內就會發生變化的神經硬體儲存下來的，田中的團隊讓這種變化變得更加極端。在最近發表於《科學》雜誌的一項研究中，他們在小鼠身上誘導出一種類似冬眠的狀態，這一狀態幾乎抹除了超過半數突觸的狀態——然而小鼠的記憶似乎依然保持完好。
冬眠是松鼠、倉鼠和熊的專屬能力，但觸發冬眠的神經迴路在哺乳動物中是保守的，在從未在野外冬眠的物種（如小鼠）中同樣存在。2020年6月，由筑波大學神經科學家櫻井武（Takeshi Sakurai）領導的研究團隊開發出一種人工激活這一冬眠迴路的技術，田中也是此項研究的合作者。這一技術通過激活下丘腦某區域中一類稱為Q神經元的細胞群來實現。
由此產生的狀態被命名為QIH
，即Q神經元誘導的低體溫與低代謝狀態。
"通過我們的實驗方案，可以將小鼠體溫降至約20攝氏度，心率和呼吸頻率也會顯著下降，"田中解釋說。這種狀態是否算作真正的冬眠，取決於以哪種冬眠動物作為參照。熊在冬眠狀態下會降低代謝需求，但體溫不會改變，仍維持在36至37攝氏度左右。而在另一個極端，某些松鼠物種會進入極深度冬眠，體溫可以非常接近冰點。"人工冬眠處於這個譜系的中間位置，"田中說。
QIH最重要的特性在於，它可以隨意開啟和關閉。在田中的實驗中，小鼠在類冬眠狀態中度過了48小時，之後便甦醒過來。
對突觸而言，這48小時猶如滅霸的一個響指。
為了弄清QIH過程中究竟有多少突觸丟失，田中團隊在自由活動的小鼠海馬區植入了四極管——一種細電極束，用於記錄單個神經元的放電信號。結果發現，冬眠開始後神經活動下降了約70%。
研究人員還利用一種名為序列塊面掃描電子顯微鏡的技術，對部分動物的腦組織在冬眠前、冬眠中及甦醒後數天分別進行成像。結果顯示，冬眠消除了超過半數的突觸——從理論上說，這應該會抹除大多數記憶。"如果你接受記憶痕跡儲存於單個突觸效能這一前提，那麼失去超過一半的突觸連接，之後出現記憶損傷自然是預期之中，"田中說。但研究團隊並未發現任何記憶損傷。
在冬眠誘導之前，小鼠曾接受過兩項標準記憶任務的訓練。一項是情境恐懼條件反射，即讓動物學習將特定盒子與輕微電擊聯繫起來；另一項是加號迷宮任務，讓小鼠學習找到通往獎勵的路徑。這兩項任務的表現都依賴於儲存在海馬區的記憶，研究團隊通過在訓練後對該區域製造損傷來加以驗證——損傷確實導致了記憶消失。
然而，被誘導進入QIH的其他小鼠在甦醒後，在這兩項任務上的表現與未經歷冬眠的小鼠一樣出色。"我們在這兩種不同行為範式中發現，記憶完全完好，"田中說。
腦活動記錄也進一步證實了這些記憶在突觸大規模丟失後依然存續。位置細胞——海馬神經元中負責在動物處於特定位置時放電的細胞——在甦醒後仍在相同位置放電。一個讀取神經元群體活動的解碼器，能夠以與之前同等的精度重建小鼠所處的位置。
對同一樹突進行長達八天的持續觀察後，研究人員發現，在冬眠期間消失的突觸在甦醒後重新出現，其中82%回到了它們在同一樹突上原本所在的位置，遠遠高於隨機概率。
消失的突觸也並非隨機樣本。科學家開發了一種名為eGRASP的技術，該技術能讓連接在同一學習事件中被標記的兩個神經元之間的突觸發出綠色熒光。研究團隊利用這一技術專門觀察了印跡突觸——即記憶儲存神經元之間的特化突觸連接。結果發現，在樹突上孤立存在的印跡突觸會被冬眠消除，而緊密空間聚集排列的印跡突觸則得以保留。然而，聚集為何能起到保護作用，目前尚不清楚。"機制層面，我們還不了解，"田中說，"這是實驗室正在推進的項目之一。"
研究團隊能做的，是觀察這些聚集群的結構。
追蹤存活下來的聚集群後，田中團隊發現，三分之一的聚集印跡突觸連接在一種稱為多突觸小體的結構上。"通常情況下，單個突觸前末梢與單個突觸後棘形成突觸連接，是一對一的關係，"田中解釋說，"而在多突觸小體中，一個突觸前末梢可以與多個突觸後棘形成突觸連接。這是一種罕見的結構，在大腦中很難找到。"
在非冬眠小鼠隨機抽取的突觸樣本中，僅有3.3%位於多突觸小體上。這裡觀察到的聚集印跡突觸，其體積甚至略小於相鄰突觸——並非經典模型所預測的那種被增大和強化的連接。
為了驗證這一模式確實與記憶有關，而非只是突觸丟失的普遍規律，研究團隊進行了一項陰性對照實驗：對一組小鼠實施長時間麻醉，同時使用細胞鬆弛素D（一種阻斷突觸連接擴大和穩定化的藥物）。這種組合與QIH一樣，抑制了神經元放電並消除了數量相當的突觸，但小鼠醒來後出現了恐懼記憶損傷。在這些動物中，聚集的印跡突觸遭到了與其他突觸無差別的破壞。
田中認為，在從這一對比中得出結論時需要保持謹慎。"這是本研究的一個重大局限，"他說，"目前，我們沒有任何方法可以在不影響突觸和網路其他方面的情況下，單獨操控印跡突觸的聚集狀態。"換句話說，我們無法有選擇性地關閉這些聚集群，以檢驗記憶是否隨之消失。
"這是一項關聯性研究，而非因果性檢驗，"田中提醒說。但如果這些發現得到證實，或許意味著：只要記憶周圍更宏觀的神經網路結構得以保留，記憶就不需要依賴任何特定的突觸來存續。
不過，田中的實驗室已經在思考一個更為奇特、或許也更為深遠的潛在意義。
"如果大腦在冬眠後能夠重建自身，它重建的是之前所處的狀態，還是某種它自己偏好的配置？"田中問道。為了尋找答案，研究團隊在癲癇模型小鼠發作出現之前，誘導其短暫進入人工冬眠狀態。"我們發現，冬眠後癲癇的發展被完全抑制，儘管沒有進行任何其他干預，"田中說。他認為，這表明大腦在冬眠後會回歸某種默認網路狀態，類似於"出廠設置"，而非簡單地恢復到之前的狀態。
由於癲癇相關研究尚未發表，田中希望將其納入後續論文。不過，即便這些初步觀察得到證實，田中的研究成果距離在人類身上獲得臨床應用仍然任重道遠。"仍有太多挑戰有待解決——更嚴格的安全性評估，以及倫理問題，"田中說，"迄今為止，所有研究都是在小鼠身上進行的。我們需要推進到大鼠或猴子，看看人工冬眠是否真的會對大腦功能產生影響。我們還有太多工作要做。"
《科學》，2026年。DOI：10.1126/science.aee7004
Q&A
Q1：小鼠人工冬眠實驗是如何誘導冬眠狀態的？
A：研究人員通過激活下丘腦中的Q神經元群來誘導冬眠狀態，這一技術由筑波大學神經科學家櫻井武團隊於2020年開發。被激活後，小鼠體溫會降至約20攝氏度，心率和呼吸頻率也會顯著下降，這種狀態被命名為QIH（Q神經元誘導的低體溫與低代謝狀態）。整個過程可以隨意開啟和關閉，實驗中小鼠在該狀態下維持了48小時後甦醒。
Q2：冬眠後小鼠的記憶為什麼能保留下來？
A：研究發現，關鍵在於印跡突觸的空間聚集排列。在冬眠過程中，孤立存在的印跡突觸會被消除，而緊密聚集在一起的印跡突觸則能存活下來。甦醒後，82%的突觸還會回到樹突上原本的位置。研究人員推測，記憶的存續不依賴於特定的單個突觸，而是依賴更宏觀的神經網路結構。但具體的保護機制目前尚不明確，仍在研究中。
Q3：人工冬眠技術未來有可能用於治療人類疾病嗎？
A：目前還處於非常早期的階段，距離臨床應用仍有很長的路要走。研究人員發現，在癲癇模型小鼠身上，冬眠後癲癇發展被完全抑制，提示大腦可能會重置到某種默認狀態。但目前所有研究都在小鼠身上進行，需要進一步在大鼠或靈長類動物上驗證，同時還需解決安全性評估和倫理問題，田中本人也表示"還有太多工作要做"。
